Nella sua lunga carriera ha ricevuto 6 Grammy Awards e nel 2011 è stato introdotto nella Rock and Roll Hall of Fame.
Il suo maggior successo è stato «Right Place Wrong Time» del 1973, che entrò nella top 20 statunitense. Tra i suoi album più noti figurano «Gris-Gris» (1968), «Remedies» (1970), «Dr. John's Gumbo» (1972), «Desitively Bonnaroo» (1974) e «City Lights» (1979). Ha suonato, tra gli altri, negli album dei Rolling Stones, Eric Clapton, Carly Simon e James Taylor. Durante la sua vita ha combattuto una lunga battaglia contro la dipendenza dalle droghe e in gioventù ha anche scontato due anni di carcere a Fort Wort, nel Texas, per traffico di stupefacenti. Tra i primi a esprimere cordoglio l'ex batterista dei Beatles Ringo Starr che ha twittato una foto insieme al messaggio: «Dio benedica il Dr John, pace e amore per tutta la sua famiglia. Amo il Dottore, la pace e l'amore».